A.H. Leischker & G.F. Kolb

Vitamin-B12-Mangel im Alter

A.H. Leischker & G.F. Kolb

Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie ISSN 0948-6704 Volume 48 Number 1 Z Gerontol Geriat (2015) 48:73-90 DOI 10.1007/s00391-014-0837-0

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© Klaus Rüschhoff, Springer Medizin

Z Gerontol Geriat 2015 · 48:73–90 DOI 10.1007/s00391-014-0837-0 Online publiziert: 14. Januar 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 Redaktion

M. Gosch, Nürnberg W. Hofmann, Neumünster

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Alexianer Krefeld GmbH, Krefeld, Deutschland 2 Klinik für Innere Medizin, Fachbereich Geriatrie, Bonifatius Hospital, Lingen (Ems), Deutschland

Vitamin-B12-Mangel im Alter Zusammenfassung

Die Prävalenz von Vitamin-B12-Mangelzuständen steigt mit zunehmendem Lebensalter an. Stationär behandelte Patienten sowie Patienten mit Demenz und deren Ehepartner haben ein besonders hohes Risiko, einen Vitamin-B12-Mangel zu entwickeln. Vitamin B12 in natürlicher Form kommt praktisch nur in tierischen Nahrungsmitteln vor. Veganer entwickeln deshalb sehr häufig einen Vitamin-B12-Mangel, wenn sie nicht vitaminhaltige Supplemente oder mit Vitamin B12 angereicherte Nahrungsmittel verzehren. Mit Ausnahme einer seit längerer Zeit bestehenden Demenz sind fast alle Manifestationen des Vitamin-B12-Mangels unter Therapie reversibel. Deshalb ist es wichtig, auch atypische Manifestationen des Vitamin-B12-Mangels bei geriatrischen Patienten frühzeitig zu diagnostizieren und zu behandeln. In diesem Beitrag werden die Physiologie und Pathophysiologie des Vitamin-B12-Stoffwechsels behandelt. Es wird ein praxisorientierter Algorithmus zur rationalen Labordiagnostik vorgestellt, der auch gesundheitsökonomische Aspekte berücksichtigt. Die Therapie sollte insbesondere bei schweren neurologischen Symptomen zumindest initial in parenteraler Form erfolgen. Hydroxycobalamin ist hierfür das Medikament der Wahl.

Schlüsselwörter

Geriatrisches Assessment · Demenz · Depressive Störung · Cobalamin · Methylmalonsäure

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Author's personal copy CME

Lernziele Nachdem Sie diese Lerneinheit absolviert haben, 55 können Sie die Risikogruppen für Vitamin-B12-Mangelzustände in Industrie- und in Entwicklungsländern benennen. 55 können Sie die aktive Resorption von in Nahrungsmitteln enthaltenem Vitamin B12 im Magen-Darm-Trakt beschreiben und deren Störungen benennen. 55 kennen Sie das diagnostische Vorgehen bei Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel. 55 können Sie aus mehreren Therapieoptionen bei nachgewiesenem Vitamin-B12-Mangel auswählen. 55 sind Ihnen Strategien zur Prävention von Vitamin-B12-Mangels bekannt.

Einführung

Ursache der perniziösen Anämie ist ein Vitamin-B12-Mangel

Das klassische Bild der „perniziösen Anämie“ (M. Biermer) besteht aus einer Panzytopenie mit makrozytärer Anämie, neurologischer Symptomatik und Glossitis. In seiner vollständigen Ausprägung kommt das Krankheitsbild heute nur noch sehr selten vor. Der Pathologe George H. Whipple entdeckte in den 1920er Jahren, dass Hunde, die an perniziöser Anämie erkrankt waren, mit einem Extrakt aus roher Leber geheilt werden konnten. Im Jahr 1926 berichteten Minot u. Murphy [1], dass eine Diät aus gekochter Leber, Rindfleisch, viel Obst und Gemüse sowie wenig Fett bei Patienten mit perniziöser Anämie zu einer durchschlagenden Besserung der Symptome führt. Whipple, Minot und Murphy erhielten für diese Entdeckung 1934 den Nobelpreis für Medizin. Zu diesem Zeitpunkt war noch nicht bekannt, dass die Ursache der Erkrankung ein Vitamin-B12Mangel ist. Aus Leberextrakt wurde schließlich 1948 kristallines Vitamin B12 isoliert. Ältere Menschen, insbesondere solche mit Demenz und deren Ehepartner, stellen eine Risikogruppe für einen Vitamin-B12-Mangel dar.

Prävalenz Die Prävalenz des Vitamin-B12-Mangels steigt im Laufe des Lebens an

Die Prävalenz des Vitamin-B12-Mangels steigt im Laufe des Lebens an: In den USA haben weniger als 3 % der 20- bis 39-Jährigen, etwa 4 % der 40- bis 59-Jährigen und etwa 6 % der über 70-Jährigen Vitamin-B12-Serumspiegel  20 % bei den über 60-Jährigen [2]. In der Sacramento Area Latino Study on Aging (SALSA) wurden die Vitamin-B12-Serumspiegel von 1600

Vitamin B12 deficiency in the elderly Abstract

The prevalence of vitamin B12 deficiency increases with age. Patients with dementia and spouses of patients with dementia are at special risk for the development of vitamin B12 deficiency. In a normal diet this vitamin is present only in animal source foods; therefore, vegans frequently develop vitamin B12 deficiency if not using supplements or foods fortified with cobalamin. Apart from dementia, most of these manifestations are completely reversible under correct therapy; therefore it is crucial to identify and to treat even atypical presentations of vitamin B12 deficiency as early as possible. This article deals with the physiology and pathophysiology of vitamin B12 metabolism.  A practice-oriented algorithm which also considers health economic aspects for a rational laboratory diagnosis of vitamin B12 deficiency is presented. In cases with severe neurological symptoms, therapy should be parenteral, especially initially. For parenteral treatment, hydroxocobalamin is the drug of choice.

Keywords

Geriatric assessment · Dementia · Depressive disorder · Cobalamin · Methylmalonic acid

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Author's personal copy CME über 60-Jährigen bestimmt. Es hatten 6 % einen Vitamin-B12-Mangel, weitere 16 % wiesen grenzwertig erniedrigte Vitamin-B12-Serumspiegel auf [3]. Von den über 90-Jährigen haben 14,2 % einen Vitamin-B12-Mangel [4]. Bei den Bewohnern eines australischen Altepflegeheims betrug die Prävalenz des Vitamin-B12-Mangels 14 % [5]. Alte Menschen, die stationär behandelt werden müssen, haben noch häufiger niedrige Vitamin-B12-Spiegel: Von den in einem geriatrischen Krankenhaus in Israel aufgenommenen Patienten hatten 40 % erniedrigte oder niedrig-normale Vitamin-B12-Spiegel [6]. Patienten, die an einem manifesten demenziellen Syndrom leiden, haben niedrigere Vitamin-B12-Serumspiegel als Menschen ohne Hirnleistungsstörung. Die Ehepartner von Patienten mit Demenz und Vitamin-B12-Mangel stellen ebenfalls eine Risikogruppe für einen Vitamin-B12-Mangel dar: Es fanden sich bei 67 % der Ehepartner erniedrigte Vitamin-B12-Serumspiegel [7]. Möglicherweise spielen hier die Ernährungsgewohnheiten innerhalb des Haushalts eine Rolle. Im Gegensatz zu den Industrienationen leiden in Entwicklungsländern auch Kinder häufig an einem Vitamin-B12-Mangel: In Kenia wiesen 70 % [8], in Indien 80 % [9] der Kinder erniedrigte Vitamin-B12-Spiegel auf.

Ehepartner von Patienten mit Demenz und Vitamin-B12-Mangel stellen eine Risikogruppe dar In Entwicklungsländern leiden häufig auch Kinder an einem Vitamin-B12-Mangel

Natürliche Vitamin-B12-Quellen Vitamin B12 wird ausschließlich von Mikroorganismen synthetisiert. Menschen, Tiere und Pflanzen sind nicht in der Lage, Vitamin B12 selbst zu synthetisieren. Pflanzenfressende Tiere decken den Hauptteil ihres Vitamin-B12-Bedarfs durch Symbiose mit Darmbakterien, die Vitamin B12 produzieren. Auch in der menschlichen Darmflora kommen Mikroorganismen vor, die Vitamin B12 produzieren. Diese befinden sich beim Menschen jedoch v. a. im Dickdarm. Da die Resorption von Vitamin B12 im terminalen Ileum erfolgt, wird das im Dickdarm gebildete Vitamin B12 nicht resorbiert, sondern unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden. In pflanzlichen Nahrungsmitteln ist nicht ausreichend Vitamin B12 zur Deckung des menschlichen Bedarfs enthalten. Eine rein pflanzliche Ernährung ohne Vitaminsupplementation führt zu einem Vitamin-B12-Mangelzustand. Vitamin B12 kommt in Nahrungsmitteln v. a. in folgenden Formen vor: 55Methyldesoxyadenosin und 55Hydroxycobalamin. Das therapeutisch verwendete Cyanocobalamin ist dagegen in Nahrungsmitteln nur in Spuren vorhanden. In Nahrungsmitteln ist natürlich vorkommendes Vitamin B12 an Proteine gebunden. Einen hohen Vitamin B12-Gehalt haben Fleisch, Innereien, Milchprodukte, Fisch, Eier und Schalentiere [10]. Leber (und damit auch die häufiger als „reine“ Leber verzehrte Leberwurst) hat einen besonders hohen Vitamin-B12-Gehalt. Pflanzen enthalten entweder kein oder nur geringe Mengen an Vitamin B12. Geringe Mengen Vitamin B12 enthalten durch Milchsäuregärung haltbar gemachte Gemüse, Leguminosen (Erbsen, Bohnen), manche Algensorten, Ingwer und Champignons. Diese Konzentrationen sind für den Menschen jedoch nicht bedarfsdeckend. Die durchschnittliche Vitamin B12-Aufnahme beträgt z. B. im Vereinigten Königreich bei strikten Veganern nur 0,4 µg täglich, bei Lactoovovegetariern 2,6 µg täglich, bei Pescetariern (diese verzichten auf Fleisch, essen jedoch Fisch) 5,0 µg täglich und bei Menschen, die regelmäßig auch Fleisch essen, 7,2 µg [11]. Die empfohlene Menge der täglichen Aufnahme mit der Nahrung („recommended dietary allowance“) beträgt 0,9–2,4 µg . Strikte Veganer nehmen also nicht ausreichend Vitamin B12 mit der Nahrung auf.

Vitamin B12 wird ausschließlich von Mikroorganismen synthetisiert

Eine rein pflanzliche Ernährung ohne Vitaminsupplementation führt zu einem Vitamin-B12-Mangelzustand

Leber hat einen besonders hohen Vitamin B12-Gehalt

Die empfohlene Menge der täglichen Aufnahme mit der Nahrung beträgt 0,9–2,4 µg

Vitamin-B12-Resorption und -Speicherung Bei der Resorption von Vitamin B12 aus der Nahrung handelt es sich um einen komplexen Vorgang. Seine Kenntnis ist erforderlich, um die Ursachen der Vitamin-B12-Mangelzustände zu verstehen (. Abb. 1, . Tab. 1). In natürlichen Nahrungsmitteln liegt Vitamin B12 in proteingebundener Form vor. Um für die Resorption zur Verfügung zu stehen, muss es zunächst durch Säuren und Pepsin von den Proteinen abgespalten werden. Patienten mit Achlorhydrie und Patienten unter Dauertherapie mit Protonen-

In natürlichen Nahrungsmitteln liegt Vitamin B12 in proteingebundener Form vor

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Author's personal copy CME R-Protein aus dem Speichel R

Cbl

Speicheldrüsen Nahrung

P

An Nahrungsprotein gebundenes Cobalamin Unzureichende Aufnahme

Sekretion im Magen

Cbl

Der Cobalamin-R-ProteinKomplex wird in der Gallenflüssigkeit sezerniert

HCl Pepsin

Achlorhydrie verhindert die Abspaltung von Cobalamin von Protein aus der Nahrung

P

Gallenblase

Cbl

R

Cbl

Cbl

R

R-Protein aus Parietalzellen

CbI

R

IF

R

IF Intrinsic factor

Pancreasprotease I

Cb

R

R

CbI

IF

Cbl

Jejunum Einige Parasiten (z. B. der Fischbandwurm) können im Dünndarm Cobalamin verbrauchen

Cb

l

IF

CbI

IF

Intrinsic factor fehlt bei gastrektomierten Patienten oder bei perniziöser Anämie

CbI IF

CbI

IF Resektion des terminalen Ileums

CbI

TCI

CbI

TCIII

CbI

TCII

Terminales Ileum

Abb. 1 8 Resorption von an Nahrungsprotein gebundenem Cobalamin: Physiologie und Pathophysiologie. (Quelle: CMAJ Aug 3 2004;171(3):251–259)

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Author's personal copy CME Tab. 1  Resorption von natürlichem Vitamin B12 aus Nahrungsmitteln Organ Mund Magen

Duodenum Terminales Ileum

Physiologie Sekretion der R-Proteine mit dem Speichel Abspaltung des an Nahrungsproteine gebundenen Vitamin B12 durch Magensäure und Pepsin Bindung von Vitamin B12 an R-Proteine Sekretion von „intrinsic factor“ und Magensäure durch Parietalzellen Abspaltung des Vitamin B12 von R-Proteinen durch Pancreasenzyme Bindung von Vitamin B12 an Intrinsic factor Aktive Resorption des Vitamin-B12-Intrinsic-factor-Komplexes

pumpeninhibitoren (PPI) können deshalb Vitamin B12 aus natürlichen Nahrungsmitteln schlecht resorbieren. Eine atrophische Gastritis haben 50 % der Menschen im Alter von über 75 Jahren [12]. Die unzureichende Resorption von an Nahrungsmittelprotein gebundenem Vitamin B12 („food bound cobolamin malabsorption“) ist die häufigste Ursache für einen Vitamin-B12-Mangel bei älteren Menschen [13]. Vitamin B12 in kristalliner, nichtproteingebundener Form aus mit künstlichem Vitamin B12 angereicherten Nahrungsmitteln und Getränken oder aus Vitaminpräparaten kann dagegen auch bei Achlorhydrie aufgenommen werden. Nach der Abspaltung von den Proteinen wird Vitamin B12 im Magen an „R-Proteine“ (Haptocorrine) gebunden. R-Proteine (benannt nach „rapid mobility“, da sie in der Elektrophorese schneller zur Kathode wandern als der „intrinsic factor“, IF) sind Glykoproteine, die mit dem Speichel sezerniert werden. Im sauren Milieu des Magens weisen sie eine hohe Affinität zu Vitamin B12 auf. Im alkalischen Milieu des Duodenums wird Vitamin B12 durch Pankreasenzyme von den R-Proteinen abgespalten. Bei Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz kommt es zu einer verminderten Resorption von Vitamin B12, da die R-Proteine im Duodenum nicht abgespalten werden können. Der im Magen von den Parietalzellen gebildete IF bindet im alkalischen Milieu des Dünndarms an das nun wieder in ungebundener Form vorliegende Vitamin B12. Der relativ stabile Vitamin-B12IF-Komplex passiert nun den Dünndarm bis zum terminalen Ileum. Hier bindet er an spezifische IFRezeptoren auf der Oberfläche der Enterozyten und wird aktiv durch Phagozytose aufgenommen. Dieses aktive Transportsystem hat eine begrenzte Kapazität: Pro Mahlzeit können nur 1,5–2,0 µg aufgenommen werden, danach benötigt das System 4–6 h, um wieder für die Resorption zur Verfügung zu stehen [14]. Bei gesunden Menschen werden etwa 50 % der in Nahrungsmitteln erhaltenen Menge des Vitamin B12 resorbiert. Neben dieser aktiven Resorption kann freies, nicht an IF gebundenes Vitamin B12 auch durch passive Diffusion im gesamten Dünndarm (also nicht nur im terminalen Ileum) resorbiert werden. Bei der passiven Resorption wird allerdings nur etwa 1 % der Dosis resorbiert. Die passive Resorption ist die Grundlage für die Therapie von Vitamin-B12-Mangelzuständen mit – hochdosierten – oral verabreichten Vitamin B12-Präparaten. Im Blut ist das resorbierte Vitamin B12 an 3 Transcobalamine gebunden: Etwa zwei Drittel des im Blut zirkulierenden Cobalamins sind an das Transcobalamin 1 (Haptocorrin) gebunden. Der Transcobalamin-1-B12-Komplex ist biologisch inaktiv. Möglicherweise ist er für den Transport von Vitamin B12 zur Leber, in der Vitamin B12 gespeichert wird, verantwortlich. Etwa ein Drittel ist an Transcobalamin 2 gebunden. Transcobalamin 2 ist für den Transport von Vitamin B12 zu den auf Vitamin B12 angewiesenen Körpergeweben, insbesondere zum Knochenmark und zu den Nervenzellen verantwortlich. Der Vitamin-B12-Transcobalamin-2-Komplex wird auch als Holotranscobalamin bezeichnet. Holotranscobalamin stellt die biologisch aktive Form von Vitamin B12 dar und kann zur Diagnostik eines Vitamin-B12-Mangels im Blut bestimmt werden. Ein geringer Anteil ist an Transcobalamin 3 gebunden. Der Anteil ungesättigter Transcobalamine steigt mit zunehmendem Lebensalter [15]. Die Leber dient als Speicher für ca. 60 % des Gesamtkörperbestands von Cobalamin, gefolgt von Nieren, Skelettmuskulatur, Herz, Milz und Gehirn. Leberzellen besitzen Rezeptoren für alle 3 Transcobalamine; die übrigen Körperzellen lediglich für Transcobalamin 2 [16]. Der Gesamtkörperbestand an Cobalamin beträgt beim Erwachsenen zwischen 2 und 10 mg. Vitamin B12 unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf: Über 75 % des biliär sezernierten Cobalamins werden im terminalen Ileum rückresorbiert. Dieser enterohepatische Kreislauf und die ho-

Eine atrophische Gastritis haben 50 % der Menschen im Alter von über 75 Jahren

Im alkalischen Milieu des Duodenums wird Vitamin B12 durch Pankreasenzyme von den R-Proteinen abgespalten

Pro Mahlzeit können 1,5–2,0 µg Vitamin B12 im Rahmen des aktiven Transportsystems aufgenommen werden

Transcobalamin 2 ist für den Transport von Vitamin B12 zu den Körpergeweben verantwortlich

Die Leber dient als Speicher für ca. 60 % des Gesamtkörperbestands von Cobalamin

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Author's personal copy CME Tab. 2  Ursachen für Vitamin-B12-Mangel Ursachen Mangelnde Zufuhr Resorptionsstörungen

Medikamente

Genetisch

Bei fehlendem IF kann kein Cobalamin resorbiert werden

Risiken Vegetarier, besonders bei veganischer Diät, Kinder und Erwachsene in Entwicklungs­ ländern Atrophische Gastritis: Vitamin B12 kann nicht aus der proteingebundenen Form in Nahrungsmitteln freigesetzt werden (häufigste Ursache bei geriatrischen Patienten) Autoimmungastritis mit Mangel/Fehlen von „Intrinsic factor“ Exokrine Pankreasinsuffizienz Dünndarmerkrankungen, z. B. einheimische und tropische Sprue, M. Crohn, Strahlen­ enteritis, nach Ileum(-Teil)-Resektion, Gastrektomie (Fehlen von Magensäure und Intrinsic factor); früher wurde auch bei Ulcus ventriculi häufig noch eine Gastrektomie durchgeführt Gastrointestinale Bypass-Operationen „Blind loop syndrome“ Besiedlung des Darms mit dem Fischbandwurm (Diphyllobothrium latum) Protonenpumpenhemmer (häufigste Ursache bei geriatrischen Patienten) H2-Blocker Metformin Kolchizin Lachgas (N2O) Angeborene Vitamin-B12-Transportstörungen (geringe Relevanz bei geriatrischen Patienten)

hen Vitamin-B12-Speicher in der Leber sind Gründe dafür, dass Veganer meist erst 10 bis 15 Jahre nach Umstellung auf diese Kostform einen Vitamin-B12-Mangel entwickeln. Bei fehlendem IF, z. B im Rahmen einer Autoimmungastritis, können dagegen weder mit der Nahrung zugeführtes noch biliär sezeniertes Cobalamin resorbiert werden. In diesem Fall entwickelt sich bereits nach durchschnittlich 3 bis 5 Jahren ein Vitamin-B12-Mangel – nach diesem Zeitraum sind die Cobalaminspiegel der Leber aufgebraucht.

Biochemische Funktion Ein Vitamin-B12-Mangel führt zu einer Erhöhung des Methylmalonsäurespiegels

Vitamin B12 ist Koenzym für 2 enzymatische Reaktionen: Es katalysiert die Umwandlung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA. Ein Vitamin-B12-Mangel führt deshalb zu einer Erhöhung des Spiegels von Methylmanonyl-CoA und seinem im Rahmen der Diagnostik messbaren Abbauprodukt Methylmalonsäure. Darüber hinaus ist Cobalamin für die Synthese von Methionin aus Homocystein erforderlich. Ein Vitamin-B12-Mangel führt deshalb auch zu erhöhten Homocysteinspiegeln.

Vitamin-B12-Mangel Ursachen Grundsätzlich kann ein Vitamin-B12-Mangel durch folgende Mechanismen bedingt sein (. Tab. 2): 55verminderte Zufuhr, 55verminderte Resorption und 55gestörte Verwertung.

Verminderte Zufuhr

Weltweit ist eine verminderte Aufnahme von Vitamin B12 durch die Nahrung die häufigste Ursache für Vitamin-B12-Mangel

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Weltweit ist eine verminderte Aufnahme von Vitamin B12 durch die Nahrung vermutlich die häufigste Ursache für einen Vitamin-B12-Mangel. In vielen afrikanischen Ländern werden weniger als 10 % der Energie in Form tierischer Nahrungsmittel aufgenommen. Zusammen mit einer oft ohnehin quantitativ unzureichenden Nahrungsaufnahme führt dies dazu, dass bis zu 70 % der Kinder in Kenia niedrige oder niedrig-normale Vitamin-B12-Spiegel haben [17]. In Industrienationen entwickeln strikte Veganer einen Vitamin-B12-Mangel, wenn sie keine mit Vitamin B12 angereicherten Nahrungsmittel oder entsprechende Supplemente einnehmen.

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Author's personal copy CME Verminderte Resorption

Bei in Industrieländern lebenden Menschen ist die verminderte Resorption von an Nahrungsmittelproteine gebundenem Vitamin B12 die häufigste Ursache für einen Vitamin-B12-Mangel. Die hierfür verantwortliche Achlorhydrie kann durch eine atrophische Gastritis (häufigste Ursache bei alten Menschen), eine Therapie mit PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder eine Magenresektion bedingt sein [18, 19, 20]. Eine Polymedikation führt häufig dazu, dass ältere Menschen „ zum Magenschutz wegen der vielen Tabletten“ zusätzlich einen PPI erhalten. Eine Polymedikation ist allerdings gerade keine Indikation für ein weiteres – in diesem Fall nichtindiziertes – Medikament: Die PPI-Standarddosis hemmt die Resorption von nahrungsgebundenem Vitamin B12 z. B um 70 % [21, 22]. Bewohner eines Altenpflegeheims unter Langzeittherapie (> 12 Monate) mit PPI haben häufig einen Vitamin-B12-Mangel. Durch eine 8-wöchige Therapie mit intranasal-appliziertem Vitamin B12 konnte der Vitamin B12Status verbessert werden [23]. Sinnvoller ist in den meisten Fällen, die Indikation für den PPI kritisch zu überprüfen und diesen bei fehlender Voraussetzung abzusetzen. Unter Langzeittherapie mit Metformin weisen 14,1 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erniedrigte Vitamin-B12-Serumspiegel auf [24]. Bei einer Autoimmungastritis (diagnostisch richtungweisend ist der Nachweis von Parietalzellantikörpern und von Antikörpern gegen IF) ist die IF-Konzentration vermindert. Bei fehlendem IF kann Cobalamin im terminalen Ileum nicht aktiv resorbiert werden. Die Prävalenz der Autoimmungastritis beträgt bei Menschen im Alter von > 60 Jahren 1,9 % [25]. Bei exokriner Pankreasinsuffizienz kann durch die fehlenden Pancreasenzyme das R-Protein im Duodenum nicht abgespalten werden, dadurch kann der IF keinen Komplex mit dem Cobalamin eingehen. Damit ist eine aktive Resorption im terminalen Ileum nicht möglich. Da die aktive Resorption von Vitamin B12 ausschließlich im terminalen Ileum erfolgt, beeinträchtigen Erkrankungen in diesem Bereich die Aufnahme von Vitamin B12 erheblich. Unter anderem ist dies der Fall bei Ileumresektionen, M. Crohn mit Befall des terminalen Ileums, Strahlenenteritis sowie bei einheimischer und tropischer Sprue. Lachgas (N2O) oxidiert Cobalamin von der biologisch aktiven monovalenten in die inaktive trivalente Form. Bei Patienten mit Vitamin-B12-Mangel kann eine Narkose mit Lachgas eine Myeloneuropathie auslösen [26].

Klinische Manifestationen

Die PPI-Standarddosis hemmt die Resorption von nahrungsgebundenem Vitamin B12 um 70 %

Bei fehlendem IF kann Cobalamin im terminalen Ileum nicht aktiv resorbiert werden

Erkrankungen im Bereich des terminalen Ileums beeinträchtigen die Aufnahme von Vitamin B12 erheblich Bei Patienten mit Vitamin-B12-Mangel kann eine Narkose mit Lachgas eine Myeloneuropathie auslösen

Ein Vitamin-B12-Mangel kann zu hämatologischen, neurologischen, psychiatrischen Manifestationen und zu Manifestationen an den Schleimhäuten führen. Häufig – aber nicht immer – treten bei einem Patienten mehrere Manifestationen gleichzeitig auf.

Hämatologische Störungen

Häufigste hämatologische Veränderung bei Vitamin-B12-Mangel ist die makrozytäre Anämie. Die Makrozytose kann jedoch durch einen gleichzeitig vorliegenden Eisenmangel kaschiert werden. (Einen zusätzlichen Eisenmangel haben 40 % aller Patienten Vitamin-B12-Mangel, [27]). Im Differenzialblutbild fallen hypersegmentierte neutrophile Granulozyten auf. Bei ausgeprägtem Mangel können zusätzlich eine Leukopenie und eine Thrombopenie, also das Bild einer Panzytopenie, vorliegen. Im Rahmen der „ineffektiven Erythropoese“ können Laktatdehydrogenase(LDH)- und Bilirubinkonzentrationen erhöht sowie die Haptoglobinkonzentration erniedrigt sein. Der Vitamin-B12Mangel ist eine wichtige – weil kausal und einfach therapierbare – Differenzialdiagnose zum myelodysplastischen Syndrom (MDS). Konventionell histologisch können Vitamin-B12-Mangel und MDS nicht immer unterschieden werden, denn bei beiden Entitäten kann das Knochenmark megaloblastär und gleichzeitig hyperzellulär sein. Deshalb sollte grundsätzlich die Diagnose MDS erst gestellt werden, wenn ein Vitamin-B12-Mangel ausgeschlossen wurde [28]. Einen typischen mikroskopischen Knochenmarkbefund bei Vitamin-B12-Mangel zeigt . Abb. 2. Im Übrigen stellen das MDS und auch die daraus entstehende (sekundäre) akute myeloische Leukämie (AML) Erkrankungen dar, deren Prävalenz und – natürlich – Inzidenz altersabhängig (exponentiell) zunehmen. Hier mag neben den allgemeinen Prinzipien der altersabhängigen Gesetze der Tumorneogenese auch die Einwirkungszeit von leukämieinduzierenden Noxen von Bedeutung sein [30].

Die makrozytäre Anämie ist die häufigste hämatologische Veränderung bei Vitamin-B12-Mangel

Bei Verdacht auf ein MDS ist ein Vitamin-B12-Mangel auszuschließen

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Author's personal copy CME

Abb. 2 8 Knochenmarkaspirat bei einem Patienten mit Vitamin-B12-Mangel: hyperzelluläres Knochenmark mit einem auf 1:1 verringertem Verhältnis von Myelo- zu Erythropoese. (Das normale Verhältnis beträgt 3:1.) Es dominieren basophile Megaloblasten und polychromatische Erythroblasten mit retikulä­ rem und feinem Chromatin (aus [29]), May-Grunwald-Giemsa Färbung; Ver­ größerung (600×)

Abb. 3 7 Magnetresonanztomogramm des Zervikalmarks eines Mannes mit subakuter kombinierter Degeneration des Rückenmarks durch VitaminB12-Mangel. a Das sagittale T2-gewichtete Bild zeigt Hyperintensitäten im Hinterstrang (schwarze Pfeile). b Die axialen T2-gewichteten Bilder zeigen, dass die Hinterhörner selektiv betroffen sind. (Aus [29])

Neurologische Störungen

Die „klassische“ neurologische Störung beim Vitamin-B12-Mangel ist die funikuläre Myelose

Bei älteren Menschen kann ein Vitamin-B12-Mangel zu vermindertem Berührungsempfinden führen

Bei älteren Menschen sind fehlende Achillessehnenreflexe ein häufiger klinischer Befund Ältere Menschen mit perniziöser Anämie haben ein erhöhtes Risiko für Hüftfrakturen

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Die „klassische“ neurologische Störung beim Vitamin-B12-Mangel ist die funikuläre Myelose. In einer russischen Population zeigten 57 % aller Patienten mit Vitamin-B12-Mangelanämie klinische Zeichen einer funikulären Myelose [31]. Der Prozess beginnt in der Regel am zervikothorakalen Übergang des Rückenmarks. Die Parästhesien treten bei diesem Krankheitsbild deshalb typischerweise zuerst in den Händen und erst später in den Füßen auf. Unbehandelt kommt es im weiteren Verlauf zu einer spastischen Ataxie. Das Magnetresonanztomogramm (MRT) des Zervikalmarks eines Patienten mit Vitamin-B12-Mangel ist in . Abb. 3 dargestellt. Häufiger kommt es zu einer symmetrischen und distal betonten Polyneuropathie. Auch bei gesunden im Sinne von klinisch symptomfreien Probanden im Alter von über 70 Jahren ist die periphere Nervenleitgeschwindigkeit verringert, die motorisch-evozierten Potenziale sind dagegen normal [32]. Bei älteren Menschen führt Vitamin-B12-Mangel zu einem verminderten Berührungsempfinden. Dies kann durchaus funktionelle Auswirkungen z. B im Sinne einer erhöhten Sturzneigung haben [33]. In einem Fallbericht wurde eine einseitige Stimmbandlähmung, die unter Vitamin-B12-Substitution reversibel war, beschrieben [34]. Bei der klinischen Untersuchung imponieren ein vermindertes Vibrationsempfinden (Stimmgabeltest) und ein verschlechterter Lagesinn [35]. Bei älteren Menschen sind fehlende Achillessehnenreflexe ein häufiger klinischer Befund bei Vitamin-B12-Mangel [36]. Allerdings sind auch bei gesunden älteren Probanden die Achillessehnenreflexe häufig nicht auslösbar. Eine durch Vitamin-B12-Mangel bedingte Ataxie kann gerade bei älteren Menschen zu Stürzen führen [37]. Ältere Menschen mit perniziöser Anämie haben ein erhöhtes Risiko für Hüftfrakturen [38]. Mögliche Ursachen sind die verstärkte Sturzneigung und eine erhöhte Prävalenz von Osteoporose bei Vitamin-B12-Mangel.

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Author's personal copy CME Weitere – seltenere – neurologische Manifestationen eines Vitamin-B12-Mangels sind Impotenz, neurogene Blasenentleerungsstörungen und Sehstörungen [39]. Neurologische Manifestationen können auch bei Fehlen einer Anämie und bei normalem mittlerem korpuskulärem Volumen ("mean corpuscular volume, MCV) auftreten; in einer Studie von Lindenbaum et al. fanden sich bei 40 % aller Patienten mit neurospsychiatrischen Manifestationen eines Vitamin-B12-Mangels keine hämatologischen Auffälligkeiten [40].

Neurologische Manifestationen können auch bei normalem MCV auftreten

Psychiatrische Störungen

Geriatrische Patienten leiden häufig unter einer Depression. Im Gegensatz zu jüngeren Patienten wird diese wegen der im Alter atypischen Symptomatik (häufig „nur“ Appetitmangel und sozialer Rückzug) oft nicht diagnostiziert. Im Rahmen des geriatrischen Basis-Assessments muss deshalb immer ein Screening auf Depression, z. B. mit der Geriatric Depression Scale (GDS), erfolgen. Bis zu 31 % der Patienten mit Depression haben – neben erniedrigten Folsäurespiegeln – erniedrigte Vitamin B12-Spiegel [41]. Besonders häufig findet sich ein Vitamin-B12-Mangel bei depressiven Patienten mit psychotischer Symptomatik [42] und bei Patienten mit melanchonisch-depressiver Symptomatik [43]. In diese finnische populationsbasierte Studie an Typ-2-Diabetes-Patienten wurden allerdings nur Probanden in einem Lebensalter von 45 bis 74 Jahren aufgenommen; die typischen „geriatrischen“ Patienten dürften in dieser Studie also fehlen. Depressive Patienten mit hohen Vitamin-B12-Spiegeln sprechen besser auf eine antidepressive Therapie an [43]. Patienten mit niedrig-normalen Vitamin B12-Spiegeln (definiert als 190–300 pg/ ml), deren depressive Symptomatik durch eine Monotherapie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern („selective serotonin reuptake inhibitor“, SSRI) nicht behandelbar ist, profitieren von der parenteralen Supplementierung („Augmentation“) mit Vitamin B12. Voraussetzung ist, dass die Therapie mit einem SSRI fortgeführt wird, wie in einer randomisierten kontrollierten in Pakistan durchgeführten Studie bei ambulanten Patienten nachgewiesen werden konnte. In dieser Studie wurde der Vitamin-B12-Serumspiegel bestimmt, eine Transcobalaminbestimmung wurde allerdings nicht durchgeführt. In der Gruppe mit Vitamin-B12-Augmentation kam es zu einer signifikanten Verbesserung der Scores in der Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D, 20 „items“, „Urdu version“, [44]). Das mittlere Lebensalter der Teilnehmer betrug in dieser Studie 37 Jahre. Zu dieser Fragestellung sollte wegen der Praxisrelevanz ebenfalls eine Studie an einem geriatrischen Patientenkollektiv durchgeführt werden. Menschen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“, MCI) haben häufiger erniedrigte Vitamin B12-Serumspiegel als Menschen mit normaler kognitiver Funktion. Bei diesen Patienten ist es allerdings nicht möglich, durch neuropsychologische Tests zwischen solchen mit und ohne Vitamin-B12-Mangel zu differenzieren. (In dieser Studie definiert als VitaminB12-Serumspiegel